腓骨肌萎缩症

腓骨肌萎缩症又称为Charcot-Marie-Tooth病、遗传性运动感觉神经病( hereditary motor and sensoryneuropathy,HMSN),是一组临床表型相同的遗传异质性疾病。CMT由Charcot、Marie和Tooth(1886年)首先报道,是遗传性周围神经病最常见的类型,患病率为1/1214~1/2500,无种族差异。遗传方式
主要是常染色体显性遗传,也可为常染色体隐性或X连锁遗传。这类疾病的显著特点是对称性、缓慢进行性的四肢周围神经髓鞘脱失和轴索变性,造成肢体远端肌肉的萎缩和无力。
病因及发病机制

60% ~ 70%的CMT是由17p11.2 的PMP 22重复突变所致( CMT 1A),10% ~20%由Xq13.1的GJB1突变所致(CMTX)。除此之外,目前已发现的CMT致病基因或位点有40余个。其中超过30个基因及其产物在维持有髓神经纤维的正常功能上起重要作用。如PMP22、MPZ等是周围神经髓鞘的成分, EGR 2是生成髓鞘的施万细胞分化过程中的重要转录因子,NEFL基因编码神经丝三联子L蛋白,有髓鞘轴突的细胞骨骼成分等,这些基因的突变通过导致髓鞘脱失和轴索变性而致病。但仅不足50%的CMT患者的致病基因已知,仍有约30~50个致病基因尚待发现。
分型

临床上通常将CMT分为脱髓鞘型(CMT1)和轴索变性型(CMT2)。CMT1型患者神经电生理检查可见运动和感觉神经传导速度(nerveconductionvelocity,NCV)明显下降，NCV<38m/s(正常>40~45m/s)。CMT2型髓鞘相对保留, NCV正常或接近正常。婴儿期起病的严重脱髓鞘性CMT称为CMT 3,又称Dejerine- Sotas病( DSD)。大部分隐性遗传性CMT归为CMT4。X连锁遗传CMT称为CMTX。值得注意的是很多类型的CMT的电生理特点常介于脱髓鞘型和轴索损伤型之间,其神经传导速度常处于中间的范围(35 ~ 45m/s) ,更细致的分型常由致病基因及其位点决定。
病理

CMT周围神经的病理表现为轴突和髓鞘均受累。远端重于近端。CMT 1型的神经纤维呈对称性节段性脱髓鞘,部分髓鞘再生,施万细胞和成纤维细胞增生形成“洋葱头样”结构,神经粗大。CMT2型为轴索变性,前角细胞数量轻度减少，一些细胞有染色质溶解,背根神经节细胞也有类似的改变。
累及后根纤维时薄束变性比楔束严重,自主神经系统相对保持完整,肌肉呈现失神经支配改变,有簇状萎缩和靶型肌纤维。CMT的任何一型(包括脱髓鞘型)均存在轴索变性,且轴索丢失的程度是影响神经损伤的主要因素。
临床表现

腓骨肌萎缩症通常是儿童或青春期起病,也可以中年起病,主要表现为慢性进行性对称性的肢体远端肌肉无力和萎缩,感觉障碍,腱反射减低或消失。肌肉萎缩和无力通常自足和小腿开始,患者可出现足下垂,行走呈跨阈步态,跑步和行走困难，易被绊倒。足部肌肉萎缩可导致弓形足(图20-1)和锤状趾畸形。肌肉萎缩累及小腿全部肌群和大腿的下1/3时,整个下肢呈倒立的香槟酒瓶状,称“鹤腿”。数年后,肌肉无力和萎缩波及手肌和前臂肌,患者可出现系纽扣、开锁等动作困难。CMT肌肉萎缩很少超过肘部和大腿的中1/3。尽管CMT可累及感觉神经,但肢体疼痛和感觉障碍的症状往往不突出。深浅感觉减退多呈手套-袜套样改变。一般情况下，自主神经和脑神经不受累。CMT 1型可以触及粗大的周围神经,尤其是耳大神经和尺神经更易触及。

CMT患者临床表现的严重程度差异较大,有些患者可能仅有弓形足,甚至无任何临床症状,仅在偶然的神经电生理检查中发现异常。而有些患者则出现严重的肌肉无力和萎缩。
辅助检查

1.神经电生理检查CMT1型有广泛的神经传导速度显著下降,不伴传导阻滞,复合肌肉动作电位和感觉神经动作电位的波幅正常或降低。CMT2型神经传导速度大致正常或轻度下降,复合肌肉动作电位和感觉神经动作电位的波幅明显降低。
2.周围神经活检可以见到不同程度的脱髓鞘和(或)轴索变性。
3.基因检测遗  传学检查有助于疾病的诊断和分型。PMP 22重复突变和CJB 1突变在CMT中最常见，可作为常规筛查的基因。
诊断

根据儿童或青春期起病,出现缓慢进展的对称性双下肢无力,以及“鹤腿”、足下垂、弓形足,伴有感觉障碍,腱反射减弱或消失,运动神经传导速度减慢,神经活检有脱髓鞘和(或)轴索变性,阳性家族史,结合基因检测的异常可以确诊。家族史对于CMT的诊断很重要。对于无明确家族史的患者应对其家族成员尤其是其父母进行神经科检查,即使发现轻微的周围神经损害或是仅有肌电图异常改变对诊断也有帮助。
鉴别诊断

CMT通常进展缓慢,对于相对进展较快的周围神经病变应考虑其他诊断的可能。如糖尿病、酒精中毒、重金属中毒或免疫性神经病。CMT的感觉症状常不突出,但仍需进行细致的感觉检查,如果没有感觉损害的体征,肌电图也无感觉障碍的证据则应考虑其他诊断的可能。如远端型脊肌萎缩症。
CMT需与以下疾病相鉴别:
1.远端型肌营养不良  四肢远端逐渐向上发展的肌无力、肌萎缩，成年期发病,肌电图呈肌源性改变,运动神经传导速度正常等可资鉴别。
2.远端型脊肌萎缩症  肌萎缩分布和病程与CMT 2型相似，肌电图上可见广泛的纤颤、束颤和巨大动作电位等前角细胞损害,脊旁肌肉和颏舌肌或面肌广泛的失神经支配提示脊肌萎缩症。
3.遗传性共济失调伴肌萎缩症(又称Roussy-Levy综合征)缓慢 进展的病程,有腓骨肌萎缩、弓形足、反射消失、神经传导速度减慢,神经活检有脱髓鞘和洋葱头结构,这些类似CMT1型,但是有振动觉和位置觉的缺失,感觉性共济失调和姿势性震颤。
4.慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP )进展相对较快， 脑脊液中蛋白含量增加,激素治疗有效,若肌电图上有复合肌肉动作电位时限增宽或有传导阻滞,支持CIDP。
治疗和预防

本病目前尚无特殊治疗,主要是对症和支持疗法。CMT患者通常不会失去行走的能力,足下垂或足畸形可以穿矫形鞋;当严重的足畸形引起疼痛或者出现行走困难,保守治疗无效时,可考虑进行外科手术治疗。为了减轻行走困难,应避免肥胖;避免应用可能导致神经损害的药物,如长春新碱。
可以采取基因诊断来确定先证者基因型,用胎儿绒毛、羊水或脐带血分析胎儿基因型,确定产前诊断并终止妊娠。

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